Enrico A. Ruiz 

Investigadores han identificado una versión de un gen que duplica el riesgo de una persona de padecer Covid-19 grave y duplica el riesgo de muerte por la enfermedad en personas menores de 60 años. El gen, LZTFL1, participa en la regulación de las células pulmonares en respuesta a una infección. Cuando está presente la versión peligrosa del gen, las células que recubren los pulmones parecen hacer menos para protegerse de la infección por el coronavirus SARS-CoV-2. Ningún gen puede explicar todos los aspectos del riesgo de una persona de una enfermedad como Covid-19. Muchos factores juegan un papel, incluyendo la edad, otras condiciones de salud, el nivel socioeconómico, la exposición al virus, y la calidad de la atención médica que recibe si está enferma. India, por ejemplo, experimentó hospitales abrumados durante su aumento de la variedad Delta, y el país tiene una alta prevalencia de diabetes tipo 2 y enfermedades cardíacas que desempeñaron un papel muy importante en la tasa de mortalidad de su población. Pero la versión más riesgosa de LZTFL1 parece tener un impacto notable. A modo de comparación, cada década de edad entre los 20 y los 60 años duplica el riesgo de una persona de tener un Covid-19 grave. Eso significa que portar la versión más riesgosa del gen LZTFL1 es aproximadamente equivalente a tener 10 años más, por el riesgo de gravedad ante el Covid. 

Los investigadores primero se centraron en este gen utilizando lo que se llama un estudio de asociación de todo el genoma (Genome-Wide Association Study, GWAS). Compararon los genomas de un grupo de pacientes que tenían Covid-19 grave, definido como aquellos que tenían insuficiencia respiratoria, con los genomas de un grupo de control de participantes que no tenían evidencia de infección o antecedentes de infección con síntomas leves. Este estudio reveló un conjunto de genes que eran más prevalentes en los pacientes gravemente afectados que en el grupo de control. Pero averiguar cuál de esos genes confería un mayor riesgo no fue sencillo. Las variaciones en los genes a menudo se heredan como un bloque, lo que dificulta descifrar qué variación es responsable de un resultado. Y aunque las secuencias genéticas están presentes en todas las células del cuerpo, solo afectan a unos pocos tipos de células. Finalmente, las secuencias genéticas que los investigadores intentaban comprender no eran los genes simples y directos que proporcionan el modelo de una proteína. En cambio, eran las llamadas regiones potenciadoras (enhancers), secuencias no codificantes que regulan cómo se expresan otros genes. Para resolver el problema, los investigadores recurrieron al aprendizaje automático (Machine learning), que puede hacer predicciones sobre la función de un potenciador y el tipo de célula en el que funciona según la secuencia de ADN, encontrando la presencia de uno solo de ellos. 

Los investigadores esperaban que la secuencia de esta región potenciadora de riesgo fuera una que actuara sobre genes cercanos del sistema inmunológico, pero se sorprendieron al descubrir que su candidato actuaba, en cambio, en las células pulmonares. El siguiente paso fue averiguar qué gen estaba controlando ese potenciador. Los investigadores utilizaron una técnica llamada Micro Capture-C, que permite un mapeo extremadamente detallado de la maraña de ADN dentro de un núcleo celular. Descubrieron que el potenciador influía sobre un solo gen, el LZTFL1. Ese doble impacto (a la gravedad de la enfermedad) es masivo en comparación con el impacto promedio del GWAS por enfermedad coronaria, diabetes o cualquier otra cosa. Eso significa que en las personas con más expresión de LZTFL1, su efecto protector se ralentiza, lo que permite que el virus devaste los pulmones de manera más efectiva antes de que las células puedan protegerse en una nueva forma. El descubrimiento de la importancia de LZTFL1 (publicado el 4 de noviembre en la revista Nature Genetics) puede conducir a una nueva investigación sobre los tratamientos Covid-19. Llevar la versión más riesgosa del gen no es una sentencia de muerte; si bien aumenta el riesgo de enfermedad grave, no lo garantiza. Otros genes o factores no genéticos pueden reducir el riesgo de una persona de padecer una enfermedad grave incluso en su presencia.